Un equi­po de inves­ti­ga­do­res del Con­se­jo Supe­rior de Inves­ti­ga­cio­nes Cien­tí­fi­cas (CSIC) lide­ra un pro­yec­to para emplear la herra­mien­ta de edi­ción gené­ti­ca CRISPR con el obje­ti­vo de des­truir el geno­ma ARN del coro­na­vi­rus SARS-CoV‑2, cau­san­te de la pan­de­mia de Covid-19. “Se tra­ta de usar las ‘tije­ras’ mole­cu­la­res CRISPR para ata­car direc­ta­men­te al cora­zón del coro­na­vi­rus, a su geno­ma de ARN, para des­truir­lo. Y ade­más se tra­ta de hacer­lo lim­pia­men­te, sin impor­tu­nar nin­gu­na otra de las molé­cu­las de ARN que hay en la célu­la y que nece­si­ta para seguir fun­cio­nan­do”, expli­ca el gene­tis­ta Lluis Mon­to­liu, del Cen­tro Nacio­nal de Bio­tec­no­lo­gía (CNB-CSIC).

El pro­yec­to pro­ba­rá la fun­cio­na­li­dad y no toxi­ci­dad de los reac­ti­vos CRISPR en embrio­nes de peces cebra, lue­go se ensa­ya­rán con­tra virus de ARN y final­men­te se pro­ba­rá con célu­las infec­ta­das con el coro­na­vi­rus actual. Si la estra­te­gia tera­péu­ti­ca fun­cio­na, el siguien­te paso sería pro­bar­la en rato­nes.

El pro­yec­to agru­pa inves­ti­ga­do­res del CNB-CSIC, del Cen­tro Anda­luz de Bio­lo­gía del Desa­rro­llo (CABD-CSIC-UPO) y del CIBER-ISCIII. Está finan­cia­do por el CSIC a tra­vés de la Pla­ta­for­ma de Salud Glo­bal.

Edición genética revolucionaria

“Las herra­mien­tas CRISPR de edi­ción gené­ti­ca han demos­tra­do su ver­sa­ti­li­dad en nume­ro­sas oca­sio­nes, en los ape­nas sie­te años que las lle­va­mos usan­do los inves­ti­ga­do­res, tras los miles de millo­nes de años que lle­van las bac­te­rias usán­do­las para defen­der­se de los virus que las ata­can”, expli­ca Mon­to­liu, inves­ti­ga­dor prin­ci­pal del pro­yec­to jun­to a Dolo­res Rodrí­guez Agui­rre (CNB-CSIC), Miguel Ángel Moreno Mateos (CABD-CSIC-UPO) y Almu­de­na Fer­nán­dez, CIBER-ISCIII.

“Hay muchos tipos de herra­mien­tas CRISPR. La mayo­ría son capa­ces de cor­tar el ADN a tra­vés de una pro­teí­na que actúa como una tije­ra, lla­ma­da Cas, que cor­ta el geno­ma de cual­quier espe­cie sim­ple­men­te guia­da por una peque­ña molé­cu­la de ARN, el áci­do nuclei­co inter­me­dia­rio que habi­tual­men­te tras­la­da la infor­ma­ción gené­ti­ca des­de el núcleo al cito­plas­ma de la célu­la, don­de se pro­du­ci­rán las pro­teí­nas”, indi­ca Mon­to­liu. “Por eso se las cono­ce como tije­ras pro­gra­ma­bles. Por­que cor­tan el ADN en sitios espe­cí­fi­cos, gra­cias a la guía de ARN, que pode­mos cam­biar para que cor­te en otro sitio del geno­ma”, aña­de.

Tijeras para cortar el corazón del coronavirus

Hace unos pocos años se des­cu­brió un nue­vo tipo de pro­teí­nas Cas que eran capa­ces de cor­tar direc­ta­men­te el ARN, y no el ADN. Y ade­más lo hacían de una mane­ra muy espe­cí­fi­ca. Sola­men­te cor­ta­ban aquel ARN que les indi­ca­ba, de nue­vo, otra peque­ña molé­cu­la de ARN com­ple­men­ta­rio, que vol­vía a actuar como guía. A esta pro­teí­na se la deno­mi­nó Cas13d.

“Este pro­yec­to per­si­gue un obje­ti­vo apa­ren­te­men­te sen­ci­llo”, seña­la Mon­to­liu. “Si la varian­te CRISPR lla­ma­da Cas13d pue­de cor­tar molé­cu­las de ARN de for­ma espe­cí­fi­ca, y si el geno­ma del coro­na­vi­rus SARS-CoV‑2, cau­san­te de la COVID-19, es una molé­cu­la de ARN: ¿Por qué no “pro­gra­mar” una de estas pro­teí­nas Cas13d, con una guía de ARN com­ple­men­ta­ria al geno­ma del coro­na­vi­rus, para que lo cor­te y pro­mue­va su des­truc­ción por par­te de la célu­la?”.

Equipo multidisciplinar

Mon­to­liu lo resu­men con una ima­gen cla­ra: “Se tra­ta pues de ata­car direc­ta­men­te al cora­zón del coro­na­vi­rus, a su geno­ma de ARN, para des­truir­lo”. Para lle­var­lo a cabo, el pro­yec­to agru­pa a cua­tro inves­ti­ga­do­res de per­fi­les diver­sos, pero com­ple­men­ta­rios: Dolo­res Rodrí­guez, viró­lo­ga exper­ta en el mane­jo y carac­te­ri­za­ción de dife­ren­tes tipos de virus; Miguel Ángel Moreno Mateos, bió­lo­go del desa­rro­llo, exper­to en las nue­vas pro­teí­nas Cas y en sis­te­mas CRISPR in vivo; y Almu­de­na Fer­nán­dez y Lluís Mon­to­liu, gene­tis­tas, exper­tos en el uso de las herra­mien­tas CRISPR de edi­ción gené­ti­ca para la gene­ra­ción de mode­los ani­ma­les de enfer­me­da­des raras.

“Duran­te el pro­yec­to dise­ña­re­mos los reac­ti­vos CRISPR-Cas13d en el CABD, don­de se eva­lua­rá pri­me­ro su fun­cio­na­li­dad y su no toxi­ci­dad usan­do embrio­nes de pez cebra. Pos­te­rior­men­te estos reac­ti­vos se tes­ta­rán en el CNB-CSIC, uti­li­zan­do varios virus de ARN, simi­la­res al coro­na­vi­rus, pero menos peli­gro­sos que el SARS-CoV‑2, para esta­ble­cer las con­di­cio­nes ópti­mas de ata­que y des­truc­ción de los virus. Final­men­te, con el pro­to­co­lo ya esta­ble­ci­do, pro­ba­re­mos nues­tra estra­te­gia en célu­las infec­ta­das con el coro­na­vi­rus actual, cau­san­te de la Covid-19, en un labo­ra­to­rio con la bio­se­gu­ri­dad ade­cua­da”.

“Si nues­tra estra­te­gia tera­péu­ti­ca fun­cio­na, los siguien­tes pasos serían pro­bar­la en un mode­lo ani­mal, en rato­nes sus­cep­ti­bles de ser infec­ta­dos con el coro­na­vi­rus, y, final­men­te, si los resul­ta­dos acom­pa­ñan, en ensa­yos clí­ni­cos con pacien­tes”, con­clu­ye Mon­to­liu.