“Los virus buscan un equilibrio entre virulencia y transmisión”

El viró­lo­go San­tia­go F. Ele­na bus­ca des­en­tra­ñar los meca­nis­mos que gobier­nan la evo­lu­ción de los virus. Su tra­ba­jo es cono­cer los pro­ce­sos gené­ti­cos que deter­mi­nan la apa­ri­ción de nue­vos virus. Es una labor que no aca­ba nun­ca, pues­to que estos micro­or­ga­nis­mos evo­lu­cio­nan cons­tan­te­men­te y a gran velo­ci­dad. Des­de su labo­ra­to­rio en el Ins­ti­tu­to de Bio­lo­gía Inte­gra­ti­va de Sis­te­mas (I2sysBio, cen­tro mix­to del CSIC y la Uni­ver­si­tat de Valèn­cia), Ele­na tra­ba­ja infec­tan­do plan­tas, que pro­por­cio­nan una entorno segu­ro y cono­ci­do para obser­var el com­por­ta­mien­to de los virus. Aho­ra, la Aca­de­mia Ame­ri­ca­na de las Artes y las Cien­cias (Ame­ri­can Aca­demy of Arts & Scien­ces) lo ha reco­no­ci­do como miem­bro en el área de Bio­lo­gía, una dis­tin­ción que solo han com­par­ti­do otros dos inves­ti­ga­do­res espa­ño­les, la bio­quí­mi­ca Mar­ga­ri­ta Salas (1938–2019), y el bió­lo­go Anto­nio Gar­cía Belli­do. “Ha sido una sor­pre­sa y sobre todo un honor por­que supo­ne el reco­no­ci­mien­to de los cole­gas ame­ri­ca­nos a todos estos años de tra­ba­jo”, seña­la Ele­na. La pan­de­mia mun­dial de Covid-19, cau­sa­da por el coro­na­vi­rus SARS-CoV‑2, ha vuel­to a poner el foco en el tra­ba­jo de los viró­lo­gos para escu­dri­ñar los secre­tos de estos micro­or­ga­nis­mos, que nece­si­tan para­si­tar las célu­las para vivir y que han pues­to de rodi­llas al mun­do.

¿Qué es lo que lo hace tan peli­gro­so al SARS-CoV‑2?

Que se trans­mi­te fácil­men­te. Y que tie­ne un perio­do de incu­ba­ción rela­ti­va­men­te lar­go en el que, sin mos­trar sín­to­mas, aún se trans­mi­te fácil­men­te. Hay otros virus que tie­nen un perio­do de incu­ba­ción lar­go, pero no son trans­mi­si­bles has­ta que el pacien­te mues­tra sín­to­mas, como por ejem­plo estor­nu­dar. O, como en el caso de la vari­ce­la o la virue­la a tra­vés de las vesí­cu­las que se for­man en la piel. O con el ébo­la, que se trans­mi­te median­te los flui­dos, mayo­ri­ta­ria­men­te san­gre, de los infec­ta­dos. Pero este virus no: este coro­na­vi­rus, sin lle­gar a pro­vo­car sín­to­mas que reduz­can la movi­li­dad de las per­so­nas, ya se pue­de trans­mi­tir. Eso hace que una per­so­na infec­ta­da pue­da trans­mi­tir­lo a bas­tan­te gen­te antes de tener sín­to­mas. Y lue­go hay que, en la mayo­ría de los casos, la sin­to­ma­to­lo­gía del virus no es muy seve­ra. Según los datos de sero­pre­va­len­cia que se están cono­cien­do, solo un 5% de la pobla­ción, en pro­me­dio, ha esta­do expues­ta al virus y ha desa­rro­lla­do anti­cuer­pos. Eso serían unos 2,4 millo­nes de infec­ta­dos, de los cua­les solo un 9,7% (unos 230.000) han sido con­fir­ma­dos por PCR, y poco más de la mitad de éstos ha reque­ri­do hos­pi­ta­li­za­ción. Aun así, la cifra de muer­tos es esca­lo­frian­te: un total de 27.321, según los datos del Minis­te­rio de Sani­dad hechos públi­cos ayer jue­ves.

En viro­lo­gía y en otras enfer­me­da­des infec­cio­sas se habla del equi­li­bro que tie­nen que lograr los pató­ge­nos entre su nivel de viru­len­cia (el daño que se ejer­ce sobre el hués­ped) y su trans­mi­si­bi­li­dad. Si pien­sas en estra­te­gia evo­lu­ti­va para un virus, hay dos opcio­nes opues­tas: si es muy viru­len­to y afec­ta muy nega­ti­va­men­te a los pacien­tes, estos dejan de mover­se y, por lo tan­to, el virus se trans­mi­ti­rá con menor pro­ba­bi­li­dad. Pero esta es una mala estra­te­gia evo­lu­ti­va, ya que limi­ta la capa­ci­dad del virus de expan­dir­se en una pobla­ción de hués­pe­des sus­cep­ti­bles. La otra opción es ser poco viru­len­to, no dañar al hués­ped, per­mi­tien­do su movi­li­dad, y por tan­to una mejor trans­mi­sión. De modo que, si apa­re­ce un mutan­te menos viru­len­to del virus, se trans­mi­ti­rá y se selec­cio­na­rá de for­ma natu­ral. En resu­men: a más viru­len­cia, menos trans­mi­si­bi­li­dad. Por ejem­plo, el ébo­la es terri­ble, muy viru­len­to, pero se trans­mi­te mal, ya que requie­re con­tac­to muy estre­cho con los pacien­tes enfer­mos. Si el ébo­la se trans­mi­tie­se igual de fácil­men­te que el SARS-CoV‑2, sería una catás­tro­fe pla­ne­ta­ria.

¿Por qué es impor­tan­te cono­cer cómo evo­lu­cio­nan?

Por diver­sas razo­nes. En pri­mer lugar, es impor­tan­te saber de dón­de vie­ne, cono­cer su ori­gen evo­lu­ti­vo, si vie­ne de un mur­cié­la­go –que es un reser­vo­rio habi­tual de muchos virus‑, como el SARS-CoV de 2002, o de un came­llo como el MERS-CoV de 2012. Es fun­da­men­tal saber qué reser­vo­rios de virus exis­ten en la natu­ra­le­za para hacer una eva­lua­ción de su pre­va­len­cia y de la pro­ba­bi­li­dad de que se trans­mi­ta direc­ta­men­te a huma­nos o a nues­tros ani­ma­les de gran­ja. Si quie­res pre­ve­nir lo que va a venir, tie­nes que eva­luar lo que ya hay. En segun­do lugar, una vez que el virus ha hecho el sal­to de espe­cies del reser­vo­rio a noso­tros o nues­tros ani­ma­les de gran­ja, hay que saber qué pro­ce­sos son los que hacen que el virus se adap­te al nue­vo hués­ped, qué es lo que cam­bia en el geno­ma del virus y en su com­por­ta­mien­to. Aho­ra se está hablan­do mucho de muta­ción en la pro­teí­na S del SARS-CoV y si están impli­ca­das en aumen­tar su trans­mi­si­bi­li­dad, pero va a haber otras muta­cio­nes para que repli­que mejor en noso­tros, y si tene­mos suer­te dis­mi­nuir su viru­len­cia. Eso pue­de pasar o no, la evo­lu­ción de un sis­te­ma com­ple­jo siem­pre es difí­cil, si no impo­si­ble, de pre­de­cir. Nece­si­ta­mos saber cómo cam­bia­rá cuan­do ten­ga­mos una vacu­na y a medi­da que nues­tro sis­te­ma inmu­ne empie­ce a apren­der a mane­jar­lo y a pro­du­cir anti­cuer­pos espe­cí­fi­cos que gene­ren una res­pues­ta inmu­ne poten­te.

En la carre­ra inter­na­cio­nal por la vacu­na, ¿cuá­les son los pro­yec­tos más pro­me­te­do­res?

R: Desa­rro­llar una vacu­na tie­ne mucho de cien­cia, pero tam­bién de arte. Hay pro­to­co­los muy estan­da­ri­za­dos. Está, por ejem­plo, el méto­do clá­si­co de las vacu­nas ate­nua­das vivas, como las de la polio de Salk, la fie­bre ama­ri­lla, el saram­pión, la rubéo­la, las pape­ras o la vari­ce­la. Con­sis­te en adap­tar expe­ri­men­tal­men­te el virus a un hués­ped alter­na­ti­vo y espe­rar que con ello dis­mi­nu­ya su viru­len­cia en noso­tros. Es un sis­te­ma clá­si­co de gene­ra­ción de vacu­nas, que lle­va un tiem­po y se con­si­guen por prue­ba y error. Tú ate­núas el virus, pero a veces te pasas y el virus ate­nua­do no gene­ra res­pues­ta inmu­ne, o a veces revier­te; en cual­quier caso, hay que hacer muchas prue­bas. Una vez tie­nes el can­di­da­to lo tie­nes que pro­bar, en monos, lue­go en per­so­nas, y ver si fun­cio­na.

Desa­rro­llar una vacu­na tie­ne mucho de cien­cia, pero tam­bién de arte

Hay otras estra­te­gias, como la de las vacu­nas inac­ti­va­das, que están for­ma­das a par­tir de virus muer­tos o frag­men­tos de estos, como por ejem­plo la gri­pe, la rabia o la hepa­ti­tis A. El pro­ble­ma de éstas es que, al no ser capaz de repli­car, a veces gene­ran poca res­pues­ta inmu­ne o poco dura­de­ra, y es nece­sa­rio vacu­nar perió­di­ca­men­te. Otra estra­te­gia, la que se desa­rro­lla en el CNB-CSIC, es la de gene­rar un virus al que le fal­ta una pro­teí­na, que lo hace incom­pe­ten­te y no pue­de repli­car­se por sí solo, pero sí que lo pue­des repro­du­cir en labo­ra­to­rio en célu­las que le pro­por­cio­nan esa pro­teí­na. Se pro­du­ce así un virus que será el que usa­rás en la vacu­na, que inyec­ta­rás en las per­so­nas; entra­rá en las célu­las, hará el ciclo de repli­ca­ción, pero no podrá salir de las célu­las; pero lo impor­tan­te es que sí gene­ra­rá una res­pues­ta inmu­ne. Pero todo hay que com­pro­bar­lo; pri­me­ro tie­nes que gene­rar la vacu­na y lue­go com­pro­bar que fun­cio­na.

Si no te fun­cio­na, tie­nes que vol­ver atrás y vol­ver a empe­zar. El pro­ce­so es len­to. ¿Cómo se con­si­gue eso? A base de fuer­za bru­ta: tie­nes que tener a muchos labo­ra­to­rios ata­can­do el pro­ble­ma, para que haya muchos erro­res, para que mucha gen­te fra­ca­se por vías dis­tin­tas, pero al menos una encuen­tre la solu­ción ópti­ma. ¿De qué depen­de la fuer­za bru­ta? De la can­ti­dad de dine­ro, expe­rien­cia, recur­sos y equi­pa­mien­to. Y los paí­ses con tra­di­ción de inver­sión en cien­cia tie­nen los mejo­res recur­sos y son los mejor posi­cio­na­dos. Una vez gene­ra­da y pro­ba­da la vacu­na, vie­ne la segun­da par­te: hay que pro­du­cir­la a esca­la indus­trial para ino­cu­lar a millo­nes de per­so­nas. Ese es otro pro­ble­ma dis­tin­to: el esca­la­do indus­trial. Si que­re­mos que la vacu­na sea públi­ca y gra­tui­ta, se requie­re una gran empre­sa far­ma­céu­ti­ca públi­ca para pro­du­cir­la, y, si no me equi­vo­co, en Espa­ña no tene­mos.

Si que­re­mos que la vacu­na sea públi­ca y gra­tui­ta, se requie­re una gran empre­sa far­ma­céu­ti­ca públi­ca para pro­du­cir­la, y, si no me equi­vo­co, en Espa­ña no tene­mos

¿La bús­que­da de anti­vi­ra­les es más ase­qui­ble que la de una vacu­na?

Es más posi­ble tener antes anti­vi­ra­les que la vacu­na. De hecho, el Rem­de­si­vir, del que se habla mucho aho­ra, se dise­ñó ori­gi­nal­men­te para tra­tar a pacien­tes de ébo­la. Pero su meca­nis­mo de acción es tan bási­co que pue­de fácil­men­te adap­tar­se para su uso con­tra otros virus. Per­te­ne­ce a una cla­se de anti­vi­ra­les que son los lla­ma­dos aná­lo­gos de nucleó­ti­dos. Los nucleó­ti­dos son las pie­zas con las que se cons­tru­ye el geno­ma de los virus (y el nues­tro, cla­ro). Los aná­lo­gos por­tan modi­fi­ca­cio­nes quí­mi­cas que, una vez incor­po­ra­dos al geno­ma en repli­ca­ción, impi­den que esta con­ti­núe. Es como si estu­vié­se­mos api­lan­do pie­zas de Lego y de repen­te intro­du­ci­mos una defec­tuo­sa; a par­tir de ahí ya no pode­mos seguir aña­dien­do más. Esto no quie­re decir que Rem­de­si­vir vaya a fun­cio­nar ópti­ma­men­te con cual­quier virus; habrá algu­nos que res­pon­dan mejor que otros al tra­ta­mien­to. Pare­ce que las prue­bas con SARS-CoV‑2 son pro­me­te­do­ras. No obs­tan­te, hace poco leía en la web de la NIH que este fár­ma­co redu­ce el tiem­po de ingre­so de los pacien­tes de 15 días a 11 días en pro­me­dio, algo que pue­de ser bene­fi­cio­so para el sis­te­ma sani­ta­rio por­que per­mi­te libe­rar antes camas en las UCI, pero en tér­mi­nos indi­vi­dua­les no pare­ce tam­po­co una gran mejo­ría.

Otra vía para con­se­guir anti­vi­ra­les es redi­se­ñar fár­ma­cos que ya exis­ten y apli­car­los a este coro­na­vi­rus.

Muchos de los fár­ma­cos anti­vi­ra­les que ya exis­ten se some­ten a un redi­se­ño. Tie­nes una molé­cu­la que sabes que fun­cio­na con­tra un virus, rela­cio­na­do o no con el que quie­res ata­ca­ra aho­ra, y haces estu­dios in sili­co para ver qué modi­fi­ca­cio­nes ten­drías que hacer­le a esa molé­cu­la para que aumen­te su acti­vi­dad con­tra el nue­vo virus. Por ejem­plo, los anti­vi­ra­les que se desa­rro­lla­ron en su día con­tra el SARS-CoV de 2002, los pue­das redi­se­ñar en el orde­na­dor, sin­te­ti­zar­los quí­mi­ca­men­te –que es rela­ti­va­men­te fácil o rápido‑, y apli­car­los al SARS-CoV‑2. Pro­bán­do­los en cul­ti­vos celu­la­res como pri­me­ra fase, lue­go en ani­ma­les y lue­go en pacien­tes. Eso, en prin­ci­pio, es más rápi­do que una vacu­na, por­que ya par­tes de una estruc­tu­ra mole­cu­lar que sabes que fun­cio­na con­tra algo que se pare­ce al SARS-CoV‑2.