Un estu­dio inter­na­cio­nal coli­de­ra­do por el Cen­tro de Inves­ti­ga­ción Bio­mé­di­ca en RED (CIBER), con­sor­cio públi­co depen­dien­te de Ins­ti­tu­to de Salud Car­los III (ISCIII), ha iden­ti­fi­ca­do regio­nes gené­ti­cas que pue­den deter­mi­nar el ries­go de desa­rro­llar for­mas clí­ni­cas gra­ves en la infec­ción por el virus SARS-CoV‑2. Este tra­ba­jo cola­bo­ra­ti­vo, que ha con­ta­do con la par­ti­ci­pa­ción de las áreas de Enfer­me­da­des Hepá­ti­cas y Diges­ti­vas (CIBEREHD), así como de Enfer­me­da­des Res­pi­ra­to­rias (CIBERES), del CIBER, aca­ba de publi­car­se en la pres­ti­gio­sa revis­ta cien­tí­fi­ca New England Jour­nal of Medi­ci­ne.

El estu­dio indi­ca que varian­tes de dos regio­nes del geno­ma humano se aso­cian con un mayor ries­go de desa­rro­llar fallo res­pi­ra­to­rio en pacien­tes con infec­ción por SARS-COV‑2. En con­cre­to, una de ellas se loca­li­za en el cro­mo­so­ma 3 y pue­de afec­tar a la expre­sión de genes que favo­re­ce­rían la entra­da del virus, así como la gene­ra­ción de la “tor­men­ta de cito­qui­nas”. La segun­da región se loca­li­za en el cro­mo­so­ma 9, en con­cre­to en el gen que deter­mi­na el gru­po san­guí­neo del sis­te­ma ABO. En este sen­ti­do, los datos mos­tra­ron que tener el gru­po san­guí­neo A se aso­cia con un 50% más de ries­go de nece­si­dad de apo­yo res­pi­ra­to­rio en caso de infec­ción por el coro­na­vi­rus. Por el con­tra­rio, poseer el gru­po san­guí­neo O con­fie­re un efec­to pro­tec­tor fren­te al desa­rro­llo de insu­fi­cien­cia res­pi­ra­to­ria (35% menos de ries­go).

En este estu­dio inter­na­cio­nal han par­ti­ci­pa­do cien­tí­fi­cos de dife­ren­tes hos­pi­ta­les de Espa­ña y de Lom­bar­día (epi­cen­tro de la pan­de­mia en Ita­lia) y lo han coor­di­na­do gene­tis­tas de Norue­ga y Ale­ma­nia. En Espa­ña, el estu­dio ha con­ta­do con la cola­bo­ra­ción de CIBER a tra­vés de los gru­pos del CIBEREHD del Hos­pi­tal Uni­ver­si­ta­rio Donos­tia de San Sebas­tián (Luis Bujan­da y Jesús Baña­les), el Hos­pi­tal Uni­ver­si­ta­rio Ramón y Cajal de Madrid (Agus­tín Albi­llos), el Hos­pi­tal Vall D´Hebron de Bar­ce­lo­na (María Buti), el Hos­pi­tal Cli­nic de Bar­ce­lo­na y EF-CLIF (Javier Fer­nán­dez) y el Hos­pi­tal Uni­ver­si­ta­rio Vir­gen del Rocío de Sevi­lla (Manuel Rome­ro). Asi­mis­mo, ha par­ti­ci­pa­do el gru­po del CIBERES en el Hos­pi­tal Uni­ver­si­ta­rio Ramón y Cajal de Madrid (David Jimé­nez).

Los inves­ti­ga­do­res han inten­ta­do res­pon­der a la pre­gun­ta de por qué algu­nas per­so­nas son asin­to­má­ti­cas o pre­sen­tan cua­dros leves mien­tras otras desa­rro­llan cua­dros de gra­ve­dad al ser infec­ta­das por el virus SARS-COV‑2. Según expli­can los direc­to­res de los gru­pos par­ti­ci­pan­tes, han bus­ca­do la res­pues­ta en los genes y han encon­tra­do “una fuer­te aso­cia­ción entre cier­tas varian­tes gené­ti­cas en los cro­mo­so­mas 3 y 9 y la gra­ve­dad de la enfer­me­dad cau­sa­da por el coro­na­vi­rus”.

Colaboración entre los hospitales de España y Lombardía

En el pico de la pan­de­mia de COVID-19 en Ita­lia y Espa­ña (mar­­zo-abril de 2020), inves­ti­ga­do­res del CIBER de dife­ren­tes hos­pi­ta­les de Espa­ña (Eus­ka­di, Cata­lu­ña, Madrid y Anda­lu­cía) y de Ita­lia, de la región nor­te de Lom­bar­día (epi­cen­tro de la pan­de­mia en Euro­pa) ini­cia­ron un pro­yec­to cola­bo­ra­ti­vo, coor­di­na­do por exper­tos gene­tis­tas de Norue­ga y Ale­ma­nia para deter­mi­nar, en el menor tiem­po posi­ble, si exis­te una pre­dis­po­si­ción géni­ca que aumen­te el ries­go de enfer­me­dad gra­ve con fallo pul­mo­nar en la infec­ción por coro­na­vi­rus.

Así, en ape­nas tres sema­nas se apro­bó el pro­yec­to por los comi­tés éti­cos de las ins­ti­tu­cio­nes espa­ño­las e ita­lia­nas par­ti­ci­pan­tes y se reco­gie­ron mues­tras de san­gre de 1.610 pacien­tes con COVID-19 que nece­si­ta­ban apo­yo res­pi­ra­to­rio (oxi­geno o ven­ti­la­ción mecá­ni­ca). Se extra­jo ADN de las mues­tras de san­gre para estu­diar en el labo­ra­to­rio de Kiel (Ale­ma­nia) cer­ca de nue­ve millo­nes de varian­tes gené­ti­cas. Para ello se con­tó con exper­tos gene­tis­tas y bio­in­for­má­ti­cos, así como con la rápi­da dona­ción eco­nó­mi­ca de filán­tro­pos norue­gos.

Según expli­can los inves­ti­ga­do­res par­ti­ci­pan­tes del CIBER, “se dis­pu­so en menos de dos meses de toda la infor­ma­ción nece­sa­ria para eva­luar los resul­ta­dos y com­pa­rar­los con un gru­po con­trol de 2.205 con­tro­les sanos”. Así, “se iden­ti­fi­có una mayor fre­cuen­cia de 26 varian­tes gené­ti­cas en los pacien­tes afec­ta­dos por insu­fi­cien­cia res­pi­ra­to­ria en com­pa­ra­ción con el gru­po con­trol no infec­ta­do, y 2 de ellas en par­ti­cu­lar loca­li­za­das en los cro­mo­so­mas 3 (rs11385942) y 9 (rs657152) mos­tra­ron una poten­te aso­cia­ción con la gra­ve­dad”.

La varian­te gené­ti­ca del cro­mo­so­ma 3 abar­ca una región de regu­la­ción de 6 genes que pue­den tener fun­cio­nes rele­van­tes en la gra­ve­dad del COVID-19. Aun­que los inves­ti­ga­do­res esti­man que toda­vía es pre­ma­tu­ro saber cuál de estos genes podría influir en el cur­so de la infec­ción, es bien sabi­do que el coro­na­vi­rus se une a la pro­teí­na ACE2 en la super­fi­cie de las célu­las para entrar en ellas. Uno de estos 6 genes impli­ca­dos inter­ac­cio­na con la pro­teí­na ACE2 y la esta­bi­li­za. Ade­más, otro de estos genes está rela­cio­na­do con la res­pues­ta inmu­no­ló­gi­ca infla­ma­to­ria en los pul­mo­nes en res­pues­ta a pató­ge­nos.

Mayor frecuencia en personas jóvenes de la variante genética

Ade­más, la varian­te gené­ti­ca iden­ti­fi­ca­da en el cro­mo­so­ma 3 era más fre­cuen­te en per­so­nas más jóve­nes (media de 59 años), lo que podría expli­car, al menos en par­te, la gra­ve­dad de cier­tos casos en este gru­po de edad.

Por otro lado, la varian­te gené­ti­ca iden­ti­fi­ca­da en el cro­mo­so­ma 9 afec­ta al gen que deter­mi­na el gru­po san­guí­neo ABO. En este sen­ti­do, los datos mos­tra­ron que el gru­po san­guí­neo A se aso­cia con un 50% más de ries­go de nece­si­tar sopor­te ven­ti­la­to­rio en caso de infec­ción por el coro­na­vi­rus, mien­tras que el gru­po O con­fie­re un efec­to pro­tec­tor con un 35% menos de ries­go de insu­fi­cien­cia res­pi­ra­to­ria.

Ade­más, la fre­cuen­cia de ambas varian­tes gené­ti­cas en los cro­mo­so­mas 3 y 9 es sig­ni­fi­ca­ti­va­men­te mayor en los pacien­tes que nece­si­ta­ron ven­ti­la­ción mecá­ni­ca fren­te a aque­llos en los que úni­ca­men­te se admi­nis­tró oxí­geno, aso­cia­ción que fue inde­pen­dien­te de la edad y sexo de los pacien­tes. Por lo tan­to, la pre­sen­cia de estas varian­tes gené­ti­cas pre­dis­po­ne al desa­rro­llo de for­mas gra­ves de insu­fi­cien­cia res­pi­ra­to­ria duran­te la infec­ción por SARS-COV‑2.

Identificación de población de riesgo de COVID-19

Inves­ti­ga­cio­nes pre­vias habían indi­ca­do que fac­to­res como la edad y enfer­me­da­des cró­ni­cas como la dia­be­tes e hiper­ten­sión, así como la obe­si­dad, aumen­tan el ries­go a desa­rro­llar casos gra­ves de COVID-19. Sin embar­go, este estu­dio demues­tra la posi­bi­li­dad de iden­ti­fi­car per­so­nas más vul­ne­ra­bles al desa­rro­llo de enfer­me­dad gra­ve con insu­fi­cien­cia pul­mo­nar por el coro­na­vi­rus según sus carac­te­rís­ti­cas gené­ti­cas, lo que posi­bi­li­ta iden­ti­fi­car gru­pos de ries­go que nece­si­ten una pro­tec­ción espe­cial y dise­ñar tra­ta­mien­tos per­so­na­li­za­dos.

Este estu­dio euro­peo cola­bo­ra­ti­vo ha sido el pri­me­ro en iden­ti­fi­car fac­to­res gené­ti­cos que aumen­tan el ries­go de desa­rro­llar insu­fi­cien­cia res­pi­ra­to­ria en pacien­tes con COVID-19. Sin embar­go, no es el úni­co estu­dio que está inves­ti­gan­do en esta línea, ya que exis­ten dife­ren­tes con­sor­cios inter­na­cio­na­les cuyo obje­ti­vo es iden­ti­fi­car carac­te­rís­ti­cas gené­ti­cas de ries­go de COVID-19. De esta mane­ra, futu­ros estu­dios per­mi­ti­rán ahon­dar en estos resul­ta­dos.

Enla­ce al artícu­lo de refe­ren­cia: Geno­­me-wide asso­cia­tion study in seve­re Covid-19 with res­pi­ra­tory fai­lu­re. New England Jour­nal of Medi­ci­ne 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2020283.